Urotelial cancer arkiv


T-regulatoriska celler (TREG) i den invasiva tumörfronten vid urinblåsecancer

2019-01-17

Studieform: Translationell studie som bygger på tumörimmunologiska analyser av färska preparat vid transuretral resektion av blåscancer (TURb)


Kort beskrivning: TREGar är en form av T celler som bromsar T effektorceller. TREGar har som huvudsyfte att bibehålla balansen i det tumörimmunologiska försvaret.

I korthet så ser vi i studien att TREGarna i den invasiva fronten har en paradoxal effekt via suppression av MMP2, varvid nämnda TREGar förefaller vara "allmänt suprimerande".

I andra compartments så "gynnar" de cancerutveckling, medan just i den invasiva fronten så missgynnas lokal tumörprogression. Detta har två implikationer:

1. En framgångsrik/lyckad TREG-effekt i tumörfronten bromsar till exempel progression från T2 till T3 vid avancerad urinblåsecancer och skillnaderna i överlevnad mellan T2 och T3 för dessa patienter är signifikant.

2. Hur ska man hantera TREGar om man skulle komma på att försöka bromsa dem (för deras allmänna tumörgynnande effekt i andra compartments som till exempel i Sentinel nodes)? Ett vågspel med andra ord.

Den första artikeln i studien är publicerad, men är inte Open Access.

PubMed-länken: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29588320

Abstrakt i korthet: Regulatory T cells (Treg) have long been considered one-sided suppressors of antitumor immune responses and hence associated with poor patient outcome in cancer. However, evidence is mounting of a paradoxical positive prognostic effect of Tregs on certain malignancies, including urinary bladder cancer (UBC). This discrepancy has partly been attributed to the shear misidentification of Tregs, but also to the inflammatory profile of the tumor. Our aim was to determine whether tumor-infiltrating Forkhead box P3+ (FOXP3+) cells confer a stable Treg phenotype and to investigate putative beneficial Treg functions, focusing on tumor-promoting inflammatory pathways in UBC. Patients n = 52) with suspected UBC were prospectively included. We show, by using a broad range of analytical approaches, that tumor-infiltrating CD4+FOXP3+ T cells in UBC phenotypically, functionally, and epigenetically represent a true Treg population. At the invasive front of UBC tumors, we found an inverse relationship between Treg frequency and expression of matrix metalloproteinase 2 (MMP2), a key proinvasive factor induced by tumor-promoting inflammation. Correspondingly, a significant, dose-dependent Treg-mediated downregulation of MMP2 protein and mRNA expression was observed in both macrophages and UBC cells. Also, we found that Treg frequency specifically at the invasive front positively correlated with survival. Thus, we identify Treg-mediated suppression of MMP2 in the tumor microenvironment as a mechanism explaining the paradoxical positive prognostic impact of tumor-infiltrating Tregs in UBC.

Artikeln har varit delarbeten i två medicinska doktorsavhandlingar vid Karolinska institutet (år 2018):

https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/46414

https://openarchive.ki.se/xmlui/handle/10616/46443

Huvudansvariga för studien:

Amir Sherif, Umeå universitet, amir.m.sherif@gmail.com och Ola Winqvist, Karolinska universitetssjukhuset

Deltagande urologiska enheter/centra:

  • Norrlands universitetssjukhus och Västerbottens läns landsting (Umeå, Skellefteå, Lycksele)
  • Västmanlands sjukhus, Västerås
  • Gävle sjukhus, Gävleborg
  • Uppsala Akademiska Sjukhus, Uppsala
  • Enköpings lasarett, Enköping
  • Sundsvall-Härnösands sjukhus, Sundsvall